Quest'articolo tecnico sugli stabilizzatori dell'umore è da intendersi in senso psicoeducativo all'interno di una psicoterapia sul disturbo bipolare. Conoscere i farmaci significa anche iniziare ad accettarli, comprenderne la funzione e gli effetti collaterali.
STABILIZZATORI DELL’UMORE
FARMACI ATTUALMENTE IN PRONTUARIO
Carbolithium (Litio)…………………………………… c 300 mg
Acido valproico (Depakin)………….. c 500mg CR; 300mg CR; 500 mg c e 200 mgc
Carbamazepina (Tegretol)………….. c 200 mg e 400 mg
Lamotrigina (Lamictal)……………. c 25 mg; 75 mg; 100 mg
Gabapentina (Neurontin)…………c 100, 300, 400 mg
Considerazioni generali
Si tratta di una categoria di farmaci impiegati nel trattamento a lungo termine di pazienti affetti da disturbi ricorrenti dell’umore, in particolare nel disturbo bipolare. Il carbolithium (litio), il valproato (VPA) e la carbamazepina vengono definiti, per convenzione, stabilizzatori dell’umore di prima generazione. A partire dalla metà degli anni ’90, altre tre molecole anticonvulsivanti (lamotrigina, gabapentina e topiramato) sono state utilizzate per il trattamento delle fasi depressive e maniacali del disturbo bipolare; questi composti costituiscono gli stabilizzatori dell’umore di seconda generazione. Anche l’oxcarbazepina, il cui impiego come stabilizzatore , in modo estensivo, è avvenuto negli ultimi anni, viene inclusa in questo gruppo.
In misura crescente tra la prima e seconda generazione di farmaci stabilizzatori appare meno documentata l’azione profilattica sulla ciclicità e la ricorrenza dei disturbi dell’umore, o anche soltanto una definita efficacia su entrambe le polarità dell’umore. Parziale eccezione fa la lamotrigina, il cui uso trova impiego soprattutto per il trattamento della fase depressiva del disturbo bipolare. La lamotrigina trova indicazione anche in associazione con il carbolithium o con gli altri stabilizzatori.
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Gli stabilizzatori dell’umore trovano ulteriore impiego nelle forme schizoaffettive, il che è molto importante da ricordare in quanto tali quadri clinici si distinguono per la presenza sia di sintomi psicotici veri e propri (intesi come sintomi tipici dei quadri schizofrenici) che di alterazioni del tono dell’umore, in senso depressivo o maniacale.
Nella pratica clinica tali farmaci vengono utilizzati anche per la loro efficacia sul discontrollo degli impulsi che caratterizza sia il Disturbo Borderline di Personalità che i quadri di astinenza da alcool o benzodiazepine. Spesso dunque è indicato il loro uso “off label” (Stoffers et 2al, 2010).
Alcune linee guida internazionali, tra cui il NICE, raccomandano l’utilizzo di uno stabilizzatore :
1)Dopo un singolo episodio maniacale
2) in caso di Disturbo Bipolare I con due o più episodi acuti o
3) in caso di Disturbo Bipolare II con cattivo funzionamento, episodi frequenti o rischio suicidario significativo
LITIO
E' efficace nel trattamento della mania, agendo sui sintomi espansivi senza provocare sedazione. E’utilizzato anche nel trattamento della fase depressiva del disturbo bipolare.
Tuttavia la latenza di risposta antidepressiva (fino a 8 settimane) determina nei casi gravi la necessità di associare farmaci antidepressivi, che dovrebbero in questo caso essere utilizzati con cautela (non ai dosaggi massimi e per non più di sei mesi), per il rischio di indurre viraggi maniacali o un’evoluzione verso la rapida ciclicità. L'attività terapeutica più importante e meglio documentata del litio è la profilassi delle recidive nei pazienti bipolari (Goodwin, Jamison, 1990). Contrariamente agli altri stabilizzatori il litio non ha mai mostrato efficacia al di fuori dei disturbi dell'umore, bensì esistono vari studi che evidenziano la sua efficacia nella prevenzione del suicidio.
MODALITA' DI TRATTAMENTO
Prima di iniziare il trattamento con il litio è necessario effettuare alcuni esami (ECG, valutazione funzionalità tiroidea (fT3, fT4, TSH), valutazione funzionalità renale ossia creatininemia e , azotemia, dosaggio elettroliti.
Durante il trattamento di mantenimento è necessario un controllo bimestrale della litiemia, semestrale degli altri parametri ematochimici e annuale dell'ECG.
La litiemia va effettuata non prima di sette giorni dall'inizio della terapia o dalla modifica della posologia.
L'intervallo terapeutico ottimale della litiemia è leggermente più basso in eutimia (0,6 – 0,8 mEq/L) rispetto alla condizione maniacale (0,8 – 1,2 nEq/L).
EFFETTI COLLATERALI
Come fronteggiare gli effetti collaterali persistenti del litio? Sebbene la maggior parte degli effetti collaterali del litio diminuisca o scompaia nelle prime settimane di terapia, alcuni possono persistere. Imparare a convivere più agevolmente con effetti collaterali fastidiosi ma non pericolosi consentirà ai pazienti di continuare a ricevere i benefici terapeutici del litio.
- Aumento della sete e della minzione: è importante abituarsi a bere parecchi bicchieri in più del solito di acqua al giorno ed evitare l’assunzione di bevande gassate zuccherate, perché inducono un incremento calorico eccessivo e quindi aumento di peso. Se necessario, può essere indicato avvisare il datore di lavoro che la terapia può indurre frequenti uscite per andare in bagno, ma che non interferirà con la capacità lavorativa. E’ opportuno avvisare il proprio medico se la sete o il bisogno di urinare sono eccessivi poiché può essere necessario un aggiustamento del dosaggio o l’aggiunta di nuovi farmaci al trattamento.
- Persistente tremore alle mani: prendere il litio ai pasti o in dosi più piccole e più frequenti può aiutare. La caffeina può aggravare il tremore così può essere indicato evitare medicinali o bevande che la contengono. Se il tremore continua ad essere un problema, il dosaggio del litio può essere rivisto o può essere indicato aggiungere farmaci specifici per il trattamento di questo effetto collaterale (beta bloccanti).
- Eccessivo aumento di peso: il controllo del peso durante la terapia con litio rimane un bilancio tra calorie introdotte e consumate. Una dieta equilibrata e un esercizio fisico regolare sono la chiave per il controllo del peso. Se da un lato il litio può “rendere più facile” l’aumento di peso, non bisogna tuttavia lasciare che il litio diventi un alibi per mangiare di più o fare meno esercizio. E’ bene evitare diete drastiche o restrizioni di liquidi, poiché queste possono incrementare il rischio di tossicità del litio. E’ assolutamente sconsigliata l’assunzione di farmaci anoressizzanti che possono indurre veri e propri episodi maniacali. E’ importante non assumere bevande ad alto contenuto di zucchero per tamponare l’aumento della sete dovuto al litio in quanto fanno aumentare di peso senza dare nutrimento. Programmi di rieducazione alimentare per la riduzione del peso possono essere indicati.
- Nausea persistente: per ridurre questo effetto collaterale può essere utile assumere il litio ai pasti o in dosi più piccole e frequenti.
INTERAZIONI FARMACOLOGICHE : Le interazioni farmacologiche del litio sono molteplici ma non gravi. Contrariamente a quanto ritenuto, l’associazione del litio con antipsicotici tipici e atipici è generalmente sicura.
CARBAMAZEPINA
E’ stata utilizzata negli ultimi decenni nel trattamento del disturbo bipolare, sia in fase maniacale che nella profilassi. In considerazione della sua dimostrata efficacia antimaniacale è indicata come l'alternativa nei pazienti che non rispondono al litio; il principale impiego clinico della CBZ è in associazione soprattutto con il litio, nella profilassi del disturbo bipolare.
La CBZ in monoterapia è anche utilizzata nel trattamento del comportamento impulsivo – aggressivo; in associazione agli antidepressivi nel disturbo post – traumatico da stress (soprattutto se il quadro clinico è caratterizzato da discontrollo, impulsività ed instabilità dell’umore) e nell’astinenza da alcol e BDZ.
MODALITA’ DI TRATTAMENTO : Valutazione basale: esame obiettivo, ECG, emocromo con formula, un profilo di funzionalità epatica e renale, dosaggio degli elettroliti serici.
La dose iniziale (200 -600mg/ die suddivisi in tre o quattro somministrazioni) viene aumentata in base alla risposta e agli effetti collaterali.
EFFETTI COLLATERALI
- Astenia, sedazione, cefalea, diplopia - Riduzione della dose, attesa ella tolleranza
- Nausea, vomito, diarrea - Dose-dipendenti
- Aumento delle transaminasi e della fosfatasi alcalina - Generalmente asintomatico, più frequente all’inizio della terapia. Richiede monitoraggio, istruire il paziente per riconoscere sintomi e segni di quadri epatotossici
- Leucopenia Più frequenti all’inizio della terapia. Richiede monitoraggio
- Rash cutaneo Se lieve tende alla regressione spontanea. Può richiedere interruzione del trattamento. Istruire il paziente per riconoscere segni e sintomi di reazione di ipersensibilità generalizzata.
- Iponatriemia Più frequente in pazienti anziani
Gli effetti collaterali sopraelencati sono dose-dipendenti, nonché di solito transitori e reversibili.
Essi possono comparire all’inizio del trattamento ed essere contrastati semplicemente riducendo la posologia del farmaco, rallentando l’incremento del dosaggio, frazionando le somministrazioni o avvalendosi di formulazioni del farmaco a rilascio controllato.
Da 2 a 5 mesi dall’inizio del trattamento può verificarsi la comparsa (fino al 12% dei soggetti) di una reazione cutanea morbilliforme (macchie rossastre sulla pelle) con prurito che tende a regredire spontaneamente anche con il proseguimento della terapia.
Nel caso in cui alla reazione cutanea sopradescritta si associno improvvisamente febbre alta, stanchezza estrema e manifestazioni emorragiche delle mucose della bocca e delle congiuntive è necessario sospendere immediatamente il farmaco e contattare subito il medico, poiché può trattarsi di una reazione grave di ipersensibilità al farmaco.
INTERAZIONI
Una riduzione che può essere significativa sul piano clinico riguarda i livelli degli antipsicotici con perdita di efficacia antipsicotica.
VALPROATO
Alcuni studi controllati hanno sostenuto l’efficacia del VPA nel trattamento della mania: il miglioramento dei sintomi maniacali è risultato più rapido rispetto al litio. Alcuni studi indicano una maggior efficacia rispetto al litio soprattutto nella mania disforica o mista.
Le evidenze sull’efficacia del valproato nel trattamento dell’episodio depressivo sono più limitate.
L’efficacia del VPA nella profilassi del disturbo bipolare è meno definita rispetto a quella del litio. Il valproato viene proposto, anche in associazione con il litio, in pazienti che rispondono parzialmente o non rispondono al litio.
Il VPA è stato proposto nel trattamento dell’astinenza di alcol e benzodiazepine e del disturbo di panico.
MODALITA’ DI TRATTAMENTO: Prima di iniziare un trattamento con VPA effettuare un’anamnesi medica con attenzione particolare alle malattie epatiche, ematologiche, un emocromo con formula, test della funzionalità epatica.
Questi esami andrebbero ripetuti ogni mese per i primi tre mesi e successivamente ogni 4 – 6 mesi.
La dose iniziale per un paziente in trattamento ambulatoriale (eutimico o ipomania) è 200 – 300 mg/die da aumentare a 200 – 500 mg ogni 2 - 7 giorni fino a raggiungere le concentrazioni sieriche comprese tra 4 e 120 microgrammi/ml.
EFFETTI COLLATERALI
Tremori, sedazione; aumento delle transaminasi; piastrinopenia; aumento di peso; nausea, vomito, diarrea. Fortunatamente è improbabile che questi effetti collaterali siano pericolosi dal punto di vista medico. Essi riflettono la risposta iniziale al valproato da parte dell’organismo e spesso tendono a diminuire o a scomparire nell’arco di poche settimane. E’ importante informare
6il medico degli effetti collaterali. La maggior parte di essi non necessita di essere riferita prima del nuovo appuntamento ambulatoriale, tuttavia se qualsiasi effetto collaterale diventa particolarmente fastidioso, o è fonte di preoccupazione o addirittura interferisce con le attività quotidiane allora non
si deve esitare a contattare il medico immediatamente.
E’ importante essere cauti nell’uso di macchinari o nella guida di autoveicoli fino a quando non risulti chiaro il livello di compromissione individuale del funzionamento psicomotorio da parte del valproato. Sensazioni di testa pesante, sonnolenza o sensazioni di capogiro possono comparire all’inizio della terapia con valproato.
Assumere il valproato ai pasti può minimizzare i disturbi gastrici e gli altri effetti collaterali correlati.
STABILIZZATORI DI SECONDA GENERAZIONE
La lamotrigina (LAM) è un antiepilettico sintetizzato nel 1991 come agente antifolato, sulla base di un ipotesi rivelatasi inesatta dell’efficacia antiepilettica del folato. Studi recenti ne hanno evidenziato l’efficacia nel trattamento degli episodi depressivi, nelle forme atipiche e nel mantenimento del disturbo bipolare. Sembra possedere un’attività antidepressiva intrinseca. Questa caratteristica è stata evidenziata in studi su pazienti con disturbo bipolare I e II, con disturbo bipolare e schizoaffettivo. La LAM è stata proposta nel trattamento del DOC,in associazione agli
antidepressivi SSRI, con azione di potenziamento. Non sono richiesti esami particolari prima della sua assunzione,ma è consigliabile effettuare un emocromo con formula e un test di gravidanza se indicato.
Gli effetti collaterali più comuni sono nausea, tremore, sonnolenza, astenia, cefalea, vertigini. Tali reazioni sono dose-dipendenti e comportano riduzione del dosaggio e attesa della tolleranza.
La gabapentina (GBP) è un antiepilettico usato anche nel dolore cronico e nell’emicrania. Lutilizzo della GBP nella mania acuta o nella depressione bipolare è discutibile,mentre il suo utilizzo come terapia aggiuntiva in pazienti con disturbo bipolare e sintomatologia ansiosa e/o diturbi d’ansia o co residua sintomatologia nsioso depressiva è suggerita nella prassi clinica. Il farmaco no richiede un monitoraggio ematico e non presenta interazioni farmacologiche importanti. Non sono richiesti esami particolari di laboratorio, ma è consigliabile effettuare un emocromo con formula e test della funzionalità renale prima del trattamento.
Il farmaco è generalmente ben tollerato, gli effetti collaterali più frequenti comprendono sonnolenza, vertigini, atassia,tremore,iplopia, ma sono moderati e transitori.
Il topiramato (TPM) è utilizzato nell’adulto come adulto come terapia aggiuntiva dell’epilessia parziale refrattaria e nell’epilessia secondaria generalizzata con o senza generalizzazione secondaria. Non vi sono prove di efficacia nella profilassi, mentre i dati sull’efficacia nel trattamento dell’episodio acuto, maniacale o depressivo, non sono conclusivi.
L’oxcarbazepina (OXCBZ) , disponibile in Europa fin dal 1980, ha un profilo antiepilettico simile alla CBZ. Hemrich ha per primo segnalato nell 1984 un’efficacia antimaniacale, simile a quella del valproato; non vi sono studi di confronto diretto con CBZ.
Il profilo di effetti collaterali è simile a quello della CBZ ma la loro frequenza e gravità sembrano minori. I più comuni sono sonnolenza,nausea, cefalea, vertigini.
Trattamento della mania acuta e della depressione nel disturbo bipolare
Premettiamo che in caso di mancata efficacia di uno stabilizzatore è indicata l’associazione di due stabilizzatori o di uno stabilizzatore e di un antipsicotico.
Va tenuta presente la possibilità di utilizzare alcuni antipsicotici atipici da soli o in aggiunta ad uno stabilizzatore tradizionale.
In particolare l’olanzapina e la quetiapina hanno ricevuto l’approvazione per l’utilizzo nel trattamento della mania e nelle ricadute del disturbo bipolare
Le diverse linee guida (es. NICE, Canadian Network for Mood and Anxiety Disorder Treatment, CANMAT, 2005 e aggiornamento 2009) danno diverse indicazioni; riportiamo alcuni spunti che riteniamo di poter condividere, anche tenendo conto della nostra pratica clinica quotidiana.
Mania acuta
• Prima scelta : litio, valproato (secondo acuni studi controllati il miglioramento dei sintomi maniacali è risultato più rapido rispetto al litio. Alcuni studi indicano una sua maggiore efficacia rispetto al litio soprattutto nella mania disforia o mista), olanzapina, risperidone, quetiapina, quetiapina RP, aripiprazolo, ziprasidone. Associazioni : litio o valproato + risperidone, litio o valproato, +olanzapina o + quetiapina;
• Seconda scelta : carbamezepina, litio + valproato;
• Terza scelta : aloperidolo, clorpromazina, litio o valproato + aloperidolo, carbamazepina, clozapina; non sono raccomandati: monoterapia con gabapentina, topiramato, lamotrigina.
N.B. La scelta dell’antipsicotico da utilizzare va effettuata sempre tenendo conto del profilo degli effetti collaterali e del rapporto rischi benefici, valutando la situazione fisica del singolo paziente e considerando anche a quale molecola abbia risposto qualora abbia già fatto uso di antipsicotici.
I neurolettici di prima generazione nelle linee guida internazionali non vengono messi al primo posto, ciò non toglie che nella pratica clinica possano essere utilizzati anche come prima scelta, dopo avere effettuato gli esami previsti (ecg; elettroliti ematici…).
Tali considerazioni valgono anche per i paragrafi seguenti.
Depressione nel Disturbo Bipolare
• Prima scelta : litio, lamotrigina, quetiapina, quetiapina RP, litio o valproato + SSRI, olanzapina + SSRI, litio + valproato.
• Gli antidepressivi dovrebbero essere utilizzati con cautela (non ai dosaggi massimi e per non più di sei mesi), per il rischio di indurre viraggi maniacali o un’evoluzione verso la rapida ciclicità. Comunque , in generale, vanno utilizzati con molta cautela e mai da soli, sempre in associazione con gli stabilizzatori e/o gli antipsicotici. Secondo alcuni studi il viraggio avverrebbe
più facilmente con i triciclici o con venlafaxina, mentre bupropione o SSRI non darebbero viraggio più frequente rispetto al placebo ,ma neppure un’efficacia superiore al placebo.
Ricordiamo che
o :Le evidenze sull’efficacia del valproato (VPA) nel trattamento dell’episodio
depressivo sono più limitate
o Nella depressione unipolare l’efficacia del litio è meno documentata: questo viene utilizzato soprattutto nelle depressioni resistenti come terapia di potenziamento agli antidepressivi.
• Seconda scelta : quetiapina + SSRI, valproato, litio o valproato + lamotrigina
• Terza scelta : carbamazepina, olanzapina, litio + carbamazepina, litio o valproato è
venlafaxina, litio o valproato o antipsicotico + Triciclico; litio o valproato o carbamazepina + SSRI, + lamotrigina.
• Non raccomandati: gabapentina in monoterapia, aripiprazolo in monoterapia.
Profilassi del disturbo bipolare
• Prima scelta : litio (l’attività terapeutica più importante e meglio documentata del litio è la profilassi delle recidive nei pazienti con disturbi bipolari ), lamotrigina ( soprattutto nella prevenzione della mania); valproato , anche se l’efficacia del VPA nella profilassi del disturbo bipolare è meno definita rispetto a quella del litio. Il valproato viene proposto, anche in associazione con il litio, in pazienti che rispondono parzialmente o non rispondono al litio; olanzapina, quetiapina,. Litio o valproato + quetiapina, risperidone LA; aripiprazolo (soprattutto nella prevenzione della mania);
• Seconda scelta : carbamazepina (il principale impiego clinico della carbamazepina è in associazione soprattutto con il litio, nella profilassi dei disturbi bipolari) ; litio + valproato, litio + carbamazepina, litio o valproato+ olanzapina, litio + risperidone, litio + lamotrigina; olanzapina + fluoxetina;
• Terza scelta : associazione con clozapina, con topiramato, con oxcarbazepina, con gabapentina;
• non raccomandati: monoterapia con gabapentina, topiramato o antidepressivi.
BIBLIOGRAFIA
-The Maudsley Prescribing Guidelines, 10 th edition, 2009. (David Taylor, Carol Paton, Shitij Kapur)
- Canadian Network for Mood and Anxiety Disorder Treatment, CANMAT, 2005)
Aggiornamento delle line guida CANMAT per il trattamento del disturbo Bipolare prodotto in collaborazione al Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) e dalla International Society for Bipolar Disorders
(ISBD) : agg. 2009.
-American Psychiatric Association, Practice guidelines for the treatment of patients with bipolar disordes (revision). The American J of Psychiatry, 2002: 159(4) :1 – 50.
-AA.VV. Consensus Conference della Società Italiana di Psicopatologia. Linee guida per il trattamento dei disturbi
